盡管早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者有機會手術完全切除腫瘤，但復發和轉移幾率仍然很高，約有50%患者生存時間<5年，輔助化療的效果有限。在東亞的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，約50%會發生EGFR突變。在EGFR突變NSCLC患者中，術后EGFR-TKIs靶向輔助治療近年來受到關注，研究提示比輔助化療更有助于提高無病生存率。

近日，《柳葉刀-呼吸病學》發表埃克替尼EVIDENCE研究成果，彰顯了國際學術舞臺對埃克替尼后治療應用的認可，這項研究也為中國EGFR突變的早期NSCLC患者帶來了重要治療的新選擇。

EVIDENCE研究表明，在II-IIIA期EGFR突變NSCLC患者根治性手術后，與標準輔助化療相比，埃克替尼輔助治療顯著延長了無病生存期（DFS），并且具有更好的耐受性。

研究在中國29家醫院開展，上海市肺科醫院周彩存教授、廣州醫科大學附屬第一醫院何建行教授為共同通訊作者，何建行教授和上海市肺科醫院腫瘤科副主任蘇春霞教授擔任共同第一作者。

基于這項EVIDENCE研究證據，2021年6月，埃克替尼作為II-IIIA期EGFR突變NSCLC術后輔助治療的新適應癥已在中國獲批上市，據貝達藥業新聞介紹，這也是全球第一個一代EGFR-TKI術后輔助靶向治療NSCLC適應癥。

埃克替尼是貝達藥業歷時近十年研發的1類創新藥，是一種強效、高選擇性的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）。此前，埃克替尼已獲批單藥治療EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。這項研究進一步探索了埃克替尼用于根治性手術后輔助治療的影響。

這項EVIDENCE是一項多中心、隨機、開放標簽的3期試驗，此次發表的是中期分析結果。2015年6月8日至2019年8月2日期間，共有322例已接受根治性手術且EGFR基因外顯子19或外顯子21突變陽性的II-IIIA期NSCLC患者，1:1隨機分組接受口服埃克替尼（125 mg每日三次，持續兩年，n=161）或標準輔助化療——4周期靜脈化療（長春瑞濱+順鉑用于腺癌或鱗狀癌；或培美曲塞+順鉑用于非鱗癌，n=161）。隨訪直至患者復發、不耐受或死亡。

其中，埃克替尼組151例患者和化療組132例患者被納入完整分析集，這些患者至少接受過一次研究藥物治療且未違反納入標準。

無癌生存期更長

研究主要終點是完整分析集的無病生存期。截至數據分析，中位隨訪時間為24.9個月，埃克替尼組151例患者中的40例（26%）、化療組132例患者中的58例（44%）出現疾病復發或死亡。埃克替尼組的中位無病生存期為47.0個月（95% CI 36.4-未達到），化療組為22.1個月（95% CI 16.8-30.4），埃克替尼組疾病復發或死亡風險顯著降低64%（HR=0.36 [95%CI 0.24-0.55]，p＜0.0001）。

在次要終點上，埃克替尼組的3年無病生存率也顯著比化療組更高（63.9% vs 32.5%）。

大多亞組患者中都觀察到了無病生存期獲益，包括II–IIIA期、T2–T4期、N0–N2期患者，以及不同年齡、性別、不同吸煙史的患者等。

在埃克替尼組，腦部復發最為常見（7%[11例/151例]），與此前其他EGFR-TKIs輔助治療研究發現相似；在化療組，局部是最常見的復發部位（14%[18例/132例]）。

截至數據分析時，總生存數據仍在積累中。埃克替尼組14（9%）例死亡，化療組14（11%）例死亡。在完整分析集中，盡管兩組都尚未達到中位總生存期，埃克替尼組的總生存曲線軌跡始終高于化療組，與無病生存曲線相似，盡管這種差異不顯著（HR 0.91[95% CI 0.42–1.94]）。

而且，研究團隊在論文中指出，盡管尚未確定對總生存期的影響，但額外2年無癌生存期可能在心理層面上對患者具有意義。

耐受性更好

安全性分析在至少接受一劑埃克替尼或化療藥物的患者中開展，包括埃克替尼組156例患者和化療組139例患者。

埃克替尼組89%患者和化療組98%患者發生任何級別的不良事件。埃克替尼組11%患者和化療組61%患者報告了3級或更嚴重的不良事件。埃克替尼組1%和化療組14%患者發生了治療相關嚴重不良事件。兩組均未觀察到間質性肺炎或治療相關死亡。

埃克替尼組最常見的3級或4級治療相關不良事件是皮疹（3例[2%]），這在化療組中未觀察到。化療組最常見的3級或4級治療相關不良事件是中性粒細胞減少癥（57例[41%]）、白細胞減少癥（27例[19%]）、嘔吐（18例[13%]）和惡心（10例[7%]），在埃克替尼組中沒有觀察到這些反應。

論文指出，埃克替尼已被證明在晚期NSCLC患者中安全且可耐受，這項試驗中記錄的不良事件嚴重程度與此前研究中報道的一致。與其他第一代EGFR-TKI治療相比，埃克替尼治療的患者報告的嚴重治療相關不良事件更少，尤其是間質性肺病。

與其他輔助治療研究的比較探討

研究團隊也探討了埃克替尼輔助治療與其他輔助治療方案研究的比較。ADAURA研究表明無論早期EGFR突變NSCLC患者是否接受輔助化療，在此基礎上接受奧希替尼輔助治療的無病生存獲益均顯著優于安慰劑。不同于ADAURA研究，EVIDENCE研究旨在驗證埃克替尼可能在輔助治療中替代化療。

ADJUVANT研究（吉非替尼）和EVAN研究（厄洛替尼）則均支持了在EGFR突變NSCLC中，EGFR-TKI輔助治療與標準化療相比可提高無病生存率。EVIDENCE研究中，埃克替尼組的中位無病生存期（47個月）與EVAN研究（42.4個月）相似，長于ADJUVANT研究（28.7個月）。進一步分析這三項相似研究的生存曲線，研究團隊指出：EVIDENCE研究中，生存曲線在6個月開始分離，與ADJUVANT研究和EVAN研究相似；但EVIDENCE研究中，無病生存曲線約3年時才開始逐漸靠攏，而ADJUVANT研究和EVAN研究的無病生存曲線則在約24個月后開始收斂。這提示埃克替尼可能帶來了更好的無病生存改善。

當然，論文中也多次強調，跨試驗的數據難以直接比較，需要謹慎解讀。

輔助治療新選擇

研究團隊指出，在此前EGFR-TKIs輔助治療研究的基礎上，這項試驗結果進一步表明，在II-IIIA期EGFR突變NSCLC中，埃克替尼輔助治療與化療相比具有臨床潛力，可改善無病生存期，具有更好的安全性和耐受性，將為這些患者提供一種新的治療選擇。

接下來，研究團隊將進一步隨訪觀察無病生存期的獲益是否會轉化為總生存期獲益。

此外，埃克替尼用藥周期選擇兩年，是考慮此前研究提示不少患者會在兩年時復發。然而，EGFR-TKI輔助治療用藥的最佳持續時間仍需要進一步分析。針對這一用藥問題，另一項埃克替尼輔輔助治療策略的隨機研究（NCT01929200）正在開展。

注：原文有刪減

參考資料

[1] Jianxing He, et al., (2021). Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00134-X

[2] 重磅！貝達藥業埃克替尼EVIDENCE研究成果在《柳葉刀·呼吸醫學》發表. Retrieved July 20, 2021, from http://www.bettapharma.com/News/show/id/2404