幽門螺桿菌（H pylori，Hp）感染與多種疾病相關(guān)，包括胃炎及胃腺癌。關(guān)于Hp清除是否可預(yù)防癌癥，還是僅降低其發(fā)病風(fēng)險，目前還無明確的結(jié)論。

此外，有研究提出幽門螺桿菌感染對機體還可能有一定益處（如降低肥胖或兒童哮喘的風(fēng)險等），但證據(jù)也尚不充分。
近期發(fā)表于Gastroenterology的一篇綜述，回顧了Hp感染帶來的影響，并對清除Hp帶來的益處和挑戰(zhàn)進(jìn)行了總結(jié)。
一、Hp：胃癌的首要病因
Hp感染是胃癌的首要病因，但該細(xì)菌本身還不足以引發(fā)胃癌，需要其他因素的參與，且Hp并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相關(guān)近端癌癥等，也占了胃腺癌的3%-5%。因此，即使不存在Hp感染，胃腺癌也不會完全消失。
胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。2014年11月，WHO發(fā)表了一篇題為《幽門螺桿菌根除作為預(yù)防胃癌的措施》的工作報告。2015年初發(fā)表了關(guān)于Hp性胃炎的京都全球共識意見。
該意見指出，無論病人是否出現(xiàn)癥狀，也不論是否有消化性潰瘍和胃癌等并發(fā)癥，胃炎應(yīng)該被定義為一種傳染病；Hp感染者應(yīng)給予根除治療，除非患者本身的狀況不允許；消滅Hp可降低胃癌的風(fēng)險。風(fēng)險降低的程度取決于細(xì)菌感染的時間、感染的嚴(yán)重程度以及萎縮性損傷的程度。
總之，目前的問題是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除Hp。然而，清除Hp在一些國家可能是可行的，但對于發(fā)展中國家（如印度）而言，其衛(wèi)生水平較差、生活水平較低以及全民治療的成本巨大，因此很難開展。但隨著對Hp相關(guān)疾病機制的進(jìn)一步了解，Hp疫苗的開發(fā)有望得到突破。
二、Hp與胃癌相關(guān)性
萎縮性胃炎是胃癌的一種癌前疾病，可引起胃酸分泌減少或缺失，進(jìn)而導(dǎo)致胃內(nèi)微生物組的改變。由于胃粘膜的損傷程度不一，因此個體感染Hp后的臨床表現(xiàn)多樣。但清除Hp可阻止萎縮的進(jìn)展，并可能部分地逆轉(zhuǎn)病變，從而降低胃癌的風(fēng)險。

盡管如此，當(dāng)癌前疾病進(jìn)展到某一階段時，仍具有形成癌癥的高危風(fēng)險。由此，二級預(yù)防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。

除內(nèi)鏡監(jiān)測外，二級預(yù)防還包括檢測血清胃蛋白酶原的水平，后者可與胃癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)且避免了反復(fù)的內(nèi)鏡檢查；患者的潛在風(fēng)險還可通過病理分期系統(tǒng)具體確定。
Hp根除對于胃癌的預(yù)防效果取決于患者當(dāng)時的癌癥風(fēng)險。例如，對非萎縮性胃炎患者可完全或幾乎完全預(yù)防癌癥。胃粘膜發(fā)生不可逆變化的患者有高危風(fēng)險，但清除Hp可確保其風(fēng)險不再增加。危險分層還能識別在Hp根除后的二級預(yù)防方案中獲益的患者。
Hp根除對高死亡風(fēng)險的癌癥患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下層，有或無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者。對于早期胃癌行內(nèi)鏡下治療的患者，若存在Hp感染，其再次發(fā)展為胃癌的幾率從每年的1%上升到4%以上。而Hp根除可將該風(fēng)險降低至1/3左右。

研究表明，Hp通過對胃上皮造成持續(xù)的急慢性炎癥，導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，相關(guān)細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而進(jìn)展為胃癌。

 

在腫瘤進(jìn)展過程中，胃癌細(xì)胞還可獲得逃避免疫殺傷、抑制免疫反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。Hp和其他胃內(nèi)微生物（內(nèi)源性因子及外源性因子等）的相互作用也可產(chǎn)生致癌物質(zhì)。環(huán)境因素（尤其是飲食），也是重要的胃癌危險因子。

Hp誘導(dǎo)的炎癥可引起胃上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致胃內(nèi)微環(huán)境的改變，增加了DNA損傷和體細(xì)胞突變的幾率。Hp還可誘導(dǎo)CpG島的甲基化，尤其是編碼抑癌基因的基因位點，如E-cadherin。

Hp還可刺激胞苷脫氨酶活化，后者可引起核苷酸的改變。此外，Hp感染可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、miRNA表達(dá)增加，以及遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)的Hp相關(guān)事件可在Hp清除后得以逆轉(zhuǎn)。

更高毒性的Hp菌株（如CagA陽性菌株）將增加胃癌的風(fēng)險。但目前尚未明確特定的毒力因子與疾病之間的關(guān)系。菌株的毒性與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，可做為評估炎癥嚴(yán)重度的標(biāo)志物。

所有的Hp菌株都可引起胃炎，而毒性最強和最弱的菌株發(fā)生胃癌的風(fēng)險相差不到3倍。因此有意見表明Hp菌株應(yīng)全部清除，而不論細(xì)菌毒性如何。
三、Hp清除的臨床研究

Hp清除后可消除有害刺激，并促進(jìn)炎癥消退。但是，炎癥的消退也是抗炎因子之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果，因此尚未明確Hp相關(guān)炎癥是否因殺菌作用而消退。

有證據(jù)表明萎縮性胃炎或胃壁萎縮可部分逆轉(zhuǎn)，如在Hp發(fā)現(xiàn)之前，一些研究表明，皮質(zhì)類固醇療法可部分逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎的胃壁細(xì)胞和主細(xì)胞。但患者開展Hp清除療法后的相關(guān)觀察結(jié)果尚未明確。
臨床研究及動物實驗證明，tamoxifen可引起腸道異型增生的部分逆轉(zhuǎn)，而ADP核糖基化抑制劑（如Olaparib和前列腺素E2）也可引起相同的結(jié)果。這些有趣的研究表明，萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)是可行的。
但是腸道異型增生的逆轉(zhuǎn)對于胃癌發(fā)生的影響尚未明確，這是因為轉(zhuǎn)化過程中會形成粘膜的基因不穩(wěn)定性。因此在開展萎縮性胃炎病變逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究時，需評估胃癌的發(fā)病風(fēng)險。
目前，全基因組測序已經(jīng)驗證了促進(jìn)胃癌發(fā)生的相關(guān)因素，因此已經(jīng)形成分層分子學(xué)分類系統(tǒng)，對胃癌的不同病因（如Hp 或 Epstein Barr 病毒）及基因?qū)W進(jìn)行分類。
四、Hp清除療法
若要解決胃癌帶來的臨床問題及癌癥引起的死亡，需要根除Hp并預(yù)防感染。從理論上講，抗Hp感染是相對簡單的，該菌體一直對多種抗生素敏感。一直以來，清除療法的劑量、持續(xù)時間和治療方案組合都在改進(jìn)，但很少需要考慮細(xì)菌的耐藥性問題。
當(dāng)前，克拉霉素方案臨床效果的降低對治療產(chǎn)生了一定的困擾，因為該方案是一些地方機構(gòu)唯一的治療方法。一些研究表明，新藥物組合的序貫療法具有更好的臨床效果。然而，在沒有出現(xiàn)克拉霉素抗藥性的情況下，包含克拉霉素和甲硝唑的四藥聯(lián)合方案（順序、序貫或混合療法）具有相似的高效性。

新的療法（如序貫療法）包含第三種抗生素（甲硝唑或替硝唑），因此該療法僅在克拉霉素抗藥及甲硝唑低耐藥的情況下才優(yōu)于三聯(lián)療法。

在意大利人群中的研究反復(fù)證實序貫療法優(yōu)于三聯(lián)治療，因此有研究在高甲硝唑耐藥的人群中進(jìn)行驗證，結(jié)果表明該療法并不理想。因此，序貫療法在某些人群中并不優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。


目前研究者們認(rèn)識到，在研究病人的臨床效果之前，應(yīng)收集各種抗菌劑耐藥性的數(shù)據(jù)（單獨地及聯(lián)合地），以保證該結(jié)果具有普遍性而非特定性。在很多比較性研究中，結(jié)果完全依賴于人群的耐藥性模式。在克拉霉素14天治療低耐藥的人群中，10天的序貫療法是相當(dāng)于或略優(yōu)于三聯(lián)療法的。

因此，序貫治療在意大利被認(rèn)為優(yōu)于其他治療，而在韓國則無效。因此許多甚至大多數(shù)的比較性研究不適用于其他人群，除非研究中有耐藥性評估。

在分析研究任何抗菌藥物的效果時，應(yīng)重視耐藥性對于效果的影響。一般而言，受試者治愈率達(dá)95%左右時，才為有效。而為了保證臨床有效性，應(yīng)保證至少90%受試者對該藥物敏感。

而在過去，所謂新組合療法的優(yōu)勢性研究，往往是將其與臨床治愈率很低的藥物（如已產(chǎn)生耐藥性的藥物）進(jìn)行對比，因此這些結(jié)果的可信度值得進(jìn)一步驗證。
五、個體化治療

Hp的清除療法較為簡單，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮藥物的有效性、可耐受性（如是否有過敏或副作用）、成本及耐藥模式，再依據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗給予藥物治療。在情況允許時，只有有效率超過90%甚至超過95%的方案，才能予以臨床使用。

此外應(yīng)考慮到患者對每個藥物的耐藥性或敏感性。然而，盡管克拉霉素耐藥性的快速分子檢測是可行的且已經(jīng)實現(xiàn)商品化，但目前預(yù)處理測試的使用并不廣泛。

對于藥敏檢測尚未普及的一些地區(qū)，最好的建議是采取既往有效的方案并定期隨訪，以確保菌株的完全清除。目前有許多方案可以實現(xiàn)95%及以上的殺菌率，包括克拉霉素14天療法或甲硝唑三聯(lián)療法、序貫治療、聯(lián)合治療、左氧氟沙星三聯(lián)療法等。

對于大部分的美國人群，對克拉霉素和甲硝唑組合的耐藥是罕見的，因此該方案為治療的首選。如果患者的療效不佳，再考慮應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法。
六、治療失敗的可能原因

13C尿素呼氣試驗是一種常用的檢測Hp的方法。然而，一些研究表明該試驗可出現(xiàn)假陽性結(jié)果，且常在結(jié)果接近臨界值時出現(xiàn)。該問題最常見于萎縮性胃炎患者，可能是由于機體內(nèi)非Hp相關(guān)性尿素酶的存在。

假陽性結(jié)果可產(chǎn)生抗菌藥物治療失敗的錯誤結(jié)論，尤其高發(fā)于嘗試過多種治療方案的人群。檸檬酸或蘋果酸輔助治療是否能降低假陽性，還需要進(jìn)一步的研究證實。

未來的治療方案應(yīng)更加注重個體化治療，新的分子生物學(xué)方法的應(yīng)用，如對糞便或活檢組織進(jìn)行藥物敏感性檢測，可允許我們對治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

研究者還嘗試了阿莫西林和大劑量質(zhì)子泵抑制劑雙聯(lián)療法，結(jié)果表明該方案在亞洲很成功，但對于西方人群結(jié)果不理想。
今后的發(fā)展方向還包括對胃內(nèi)pH值更好地控制及對阿莫西林動力學(xué)的進(jìn)一步了解。在許多國家，四環(huán)素仍然難以獲得；需要證實是否能用多西環(huán)素取代。此外，新藥（如solithromycin）的有效性也將得到進(jìn)一步的證實。
七、Hp真的有益嗎
任何聲稱人類主要的病原體可能還對健康有益并建議對其清除應(yīng)慎重的研究，都是為了引起關(guān)注。Hp也不例外，有研究報道Hp清除與食管腺癌、兒童哮喘和肥胖的患病率升高之間的關(guān)系。但研究也僅表明二者流行病學(xué)研究中呈負(fù)相關(guān)，并不意味著兩者存在因果關(guān)系。

當(dāng)然，隨著人們認(rèn)識的加深，一些與Hp清除相關(guān)的陽性效應(yīng)也可能會被發(fā)現(xiàn)。Hp已被證實通過直接的干擾代謝或者間接的慢性炎癥作用而與多種疾病相關(guān)。

而在一篇綜述中，Julie Parsonnet對Hp是否可降低免疫失調(diào)性疾病（如哮喘、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎癥性腸病），感染性疾病（如結(jié)核病、胃腸炎）及肥胖風(fēng)險的研究進(jìn)行了分析。

總體而言，文章對于這些證據(jù)持懷疑態(tài)度，其結(jié)論認(rèn)為，Hp帶來的益處是微乎其微的。
1. 食管疾病

Hp在食管腺癌、Barrett食管和胃食管返流病中的作用在最近的馬斯特里赫特共識中進(jìn)行了討論。這些食管疾病都是胃酸反流相關(guān)的疾病。

Hp感染既可促進(jìn)也可抑制胃酸的反流；胃竇胃炎與胃酸分泌和反流性食管炎風(fēng)險增加有關(guān)，而Hp誘發(fā)的胃體胃炎減少胃酸分泌，進(jìn)而減輕胃酸的反流。

由此可知，細(xì)菌對于胃酸的分泌可產(chǎn)生多種影響，這取決于相關(guān)胃炎的類型和程度。
2. 非食管疾病
（1）哮喘

有關(guān)Hp感染率與哮喘的初始研究是基于哮喘的發(fā)病率增加這一事實，而最近的研究表明，哮喘的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到頂峰或趨于下降。

 

英國的一項大樣本長期研究表明，Hp的感染率在各個社會階層均下降，且5歲以下的兒童群體降低最為明顯。

同時有研究發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘的發(fā)病率也降低。但這些數(shù)據(jù)并不能支持Hp的感染是兒童哮喘的保護(hù)性因素。

一項動物研究表明，Hp可能是通過促進(jìn)免疫耐受而預(yù)防哮喘，有兩種Hp抗原（Υ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和毒素）可誘導(dǎo)小鼠胃粘膜產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，導(dǎo)致耐受增強和減輕過敏。

而另一動物模型（狗）的結(jié)果是，哮喘的預(yù)防可能是“基于多種通路及定植菌群的多種細(xì)菌產(chǎn)物而實現(xiàn)的”。總之，這些研究并不支持哮喘發(fā)病率增加與Hp清除的相關(guān)性。
（2）肥胖

肥胖是十分復(fù)雜的代謝性問題，有研究指出全球肥胖人口的增加可能與胃的生理性改變相關(guān)。肥胖是由能量攝入和消耗不平衡引起，因此Hp的缺乏可能會增加食欲。

然而，尚不清楚Hp的缺乏是否減少能量消耗。但有關(guān)肥胖和Hp感染的相關(guān)性，目前只存在微弱的間接證據(jù)。可能Hp和肥胖之間并不存在有致病意義的相關(guān)性。