葉酸作為膳食補充劑，與一碳代謝和蛋氨酸代謝密切相關。先前的臨床證據表明，補充葉酸對癌癥發展、促進或抑制腫瘤形成和進展具有雙重作用。然而，潛在的機制仍有待揭示。

2022年6月22日，復旦大學雷群英，尹淼及王魯共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在線發表題為“Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIA”的研究論文，該研究報告高葉酸飲食顯著促進 DEN/高脂肪飲食 (HFD) 誘導的肝細胞癌 (HCC) 小鼠的癌癥發展，同時蛋氨酸腺苷轉移酶 2A（基因名稱，MAT2A；蛋白質名稱， MATIIα)，蛋氨酸代謝的關鍵酶，加速癌組織中的蛋氨酸循環。相反，無葉酸飲食會降低 MATIIα 表達并阻礙 HFD 誘導的 HCC 發展。

值得注意的是，蛋氨酸代謝被含有 valosin 的蛋白 p97/p47 復合物相互作用蛋白 (VCIP135) 動態重編程，VCIP135 作為去泛素化酶結合并穩定 MATIIα 以響應葉酸信號。與鄰近組織相比，MATIIα 表達的上調與人類 HCC 組織中 VCIP135 蛋白水平的升高呈正相關。此外，肝臟特異性敲除 Mat2a 顯著消除了葉酸對 HFD 誘導的 HCC 的促進作用，表明高葉酸或游離葉酸飲食對 HFD 誘導的 HCC 的影響依賴于 Mat2a。此外，一碳代謝中的葉酸和多種中間代謝物在 Mat2a 缺失后在體內和體外顯著降低。葉酸共同促進蛋氨酸和一碳代謝的整合，通過劫持 MATIIα 代謝途徑促進 HCC 的發展。總之，該研究提供了對葉酸促進癌癥發展的深入了解，強烈推薦為亞健康人群和高MATIIα 表達的癌癥患者量身定制的葉酸補充劑指南。


蛋氨酸代謝循環與葉酸循環相結合，有助于一碳單位（甲基）代謝。在哺乳動物中，葉酸和蛋氨酸分別轉化為還原型四氫葉酸 (THF) 和 S-腺苷蛋氨酸 (SAM)，它們參與一碳單位循環以支持各種重要的細胞事件，例如嘌呤和胸苷生物合成、抗氧化還原條件、表觀遺傳調控和氨基酸穩態。

蛋氨酸通過增強蛋白質和核苷酸的生物合成和/或表觀遺傳調節全基因組甲基化而參與癌癥發展。SAM 是細胞中主要的甲基供體，由甲硫氨酸腺苷轉移酶 (MAT) 催化的酶促過程產生。在三種MAT同工酶中，MAT I和III是由MAT1A基因編碼的α1催化亞基構成的聚合物，而α2催化亞基是MAT2A基因的產物，與MAT2B編碼的β調節亞基形成MAT II。MAT1A 和 MAT2A 表達受時間和空間控制。例如，MAT1A 主要在成人肝臟中檢測到。

相比之下，MATIIα 存在于胚胎肝臟和其他組織中。除了轉錄調控外，還發現了 MATIIα 的翻譯后修飾 (PTM)。MATIIα 賴氨酸殘基的乙酰化通過泛素-蛋白酶體途徑降低其蛋白質穩定性。已在癌癥中發現 MAT2A 基因表達的上調。此外，使用異種移植小鼠模型，肺腫瘤起始細胞 (TICs) 易于使用 MATIIα 促進蛋氨酸代謝。最近的一項研究表明，減少蛋氨酸的飲食可以有效地改善癌癥結果，同時伴隨著蛋氨酸相關代謝物的全身性減少。


文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

在這里，該研究發現膳食葉酸促進 DEN/高脂飲食 (HFD) 誘導的肝細胞癌 (HCC) 小鼠模型中的腫瘤發展，同時增加 MATIIα 蛋白水平和加速蛋氨酸循環。一致地，MAT2A 的高表達表明不同人類癌癥的預后不良。從機制上講，該研究將 VCIP135 鑒定為一種去泛素化酶，以防止 MATIIα 從泛素-蛋白酶體途徑降解以應對葉酸缺乏。此外，肝臟特異性 Mat2a 敲除顯著損害 HCC 腫瘤發生。

值得注意的是，高葉酸或游離葉酸飲食對 DEN/HFD 誘導的 HCC 的影響依賴于 Mat2a。此外，RNA-seq 分析顯示，Mat2a 缺失會導致參與細胞增殖和轉移的基因失調。此外，功能測定表明，雙重敲低 MAT2A 和/或 VCIP135 顯著抑制癌細胞生長。更重要的是，當沉默 MAT2A 時，一碳代謝中的葉酸和其他中間代謝物，如 SAM 和 SAH，在體內和體外顯著降低。此外，該研究定義了 HCC 中 VCIP135 和 MATIIα 的表達水平與癌組織中一碳代謝物的富集與癌旁組織相比呈正相關。

總之，該研究提供了對葉酸促進癌癥發展的深入了解，強烈推薦為亞健康人群和高MATIIα 表達的癌癥患者量身定制的葉酸補充劑指南。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01017-8